癫痫是常见的慢性神经系统疾病，占总人口的0.6％-1.0％，其中一半的患者为女性癫痫患者(womanwithepilepsy，WWE)。在服用抗癫痫药物(AEDs)的患者中，大约1/3为孕龄女性，其中几乎一半的患者为非计划怀孕。妊娠女性的癫痫患病率为0.3％-0.8％，使其成为孕妇中常见的神经疾病之一。WWE妊娠期间的病死率远高于非妊娠期，为普通人群的10倍，其中突发的难以预测的死亡的发生率为100/10万。我们将对WWE妊娠相关问题的研究进展进行简要阐述。
一、癫痫及AEDs对受孕的影响
WWE的生育是一个值得关注的问题。早期研究发现，WWE的生育率较低。不孕是指没有采取任何避孕措施在12个月内仍不能受孕。目前研究发现，WWE不孕的风险较高，尤其是服用多种AEDs者，WWE不孕的患病率为38.4％，是普通女性(15.15％)的2倍。AEDs与不孕密切相关，未服用过任何AEDs的WWE不孕率为7.1％，服用过1种AED的不孕率为31.8％，服用过2种AEDs的不孕率为40.7％，服用过3种及以上AEDs的不孕率为60.3％。服用苯巴比妥者不孕的风险较高，而服用丙戊酸或其他药物不孕的风险并不明确。
癫痫和癫痫发作可能改变下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，从而导致生育激素水平的异常。异常变化的机制可能与颞叶、额叶和下丘脑有关，并终影响生育周期的调节。发作期和发作间期放电也可能导致生育功能的异常变化。AEDs如苯巴比妥和卡马西平具有很强的肝酶诱导性，可以影响性激素如孕酮、雌激素和其他性激素的血浓度，从而进一步干扰WWE的生育功能。此外，部分癫痫药物诱发的多囊卵巢综合征、心理和社会因素也与WWE的低生育率有关。WWE结婚和生育的意愿较低、家庭关系紧张、对妊娠期间胎儿畸形或癫痫发作加重的恐惧也可能是不孕的原因。
二、妊娠对癫痫及癫痫发作的影响
据文献报道，妊娠期20％-30％的WWE癫痫发作可能加重，20％-30％有所改善，40％-50％癫痫发作没有变化。无论是否继续服用AEDs或癫痫发作是否已经得到控制，患单纯性或复杂部分性发作的WWE在妊娠第2到第3个月及第6个月容易再发，而性癫痫在前3个月容易再发。如妊娠前有癫痫发作，则围产期癫痫再发的风险将升高3.7倍。多药治疗妊娠期癫痫再发的风险是单药治疗的2.98倍。奥卡西平及其他AEDs单药治疗均会增加癫痫再发的风险，而丙戊酸却能降低其风险。研究发现，妊娠期间服用单一新型AEDs的WWE48.3％发生癫痫发作，而服用传统老AEDs者38.4％发生癫痫发作。但是妊娠期间，服用左乙拉西坦者各种癫痫发作率与服用传统老AEDs相似，而且低于拉莫三嗪和妥泰。
2015年，LaNeve等采用病例对照研究发现，妊娠期间72％的患者癫痫发作无变化、8％改善、19％发作加重，但病例组和对照组妊娠前后无发作患者的人数、每月发作频率差异均无统计学意义，结果提示WWE妊娠并不影响癫痫发作的频率。
三、妊娠期间AEDs药代动力学变化及其临床意义
妊娠期间的生理变化可以从各个层面影响AEDs的配置，包括吸收、分布、代谢和排泄。在不同层面，使AEDs药代动力学发生变化的机制有所不同。
1.妊娠诱发不同AEDs药代动力学变化机制：妊娠诱发不同AEDs药代动力学变化可能机制如下：
(1)吸收：妊娠期间胃内pH和胃排空速度以及小肠蠕动均可能下降，从而导致AEDs吸收、药物峰浓度和达峰时间均下降。妊娠剧吐也可能影响口服AEDs的吸收。吸收下降将导致AEDs血清浓度下降和疗效下降。
(2)分布：妊娠后血容量逐渐增加，AEDs的血清总浓度下降。作为AEDs的运送载体的血清白蛋白浓度逐渐下降，血清白蛋白和蛋白黏合能力的下降以及AEDs由内源性化合物替代，由此可以导致高度蛋白结合性药物(90％-99％)的总浓度和非结合浓度之间的比率发生变化，如丙戊酸和苯妥英的总血清浓度与白蛋白浓度呈平行性下降。而非结合性药物浓度可能保持不变，非结合性药物浓度具有药物性活性，决定胎儿暴露的药物浓度。常规方法测定的总的血清浓度具有误导性，低估药物的浓度和胎儿暴露，游离药物浓度的监测可能更为合适。
(3)代谢：通过肝脏代谢的AEDs的总清除依赖于肝脏的清除。主要的途径为通过细胞色素P450系统(CYP)进行的I相氧化性代谢。在妊娠期间，I相CYP酶和II相酶(尿苷葡糖醛酸基转移酶)可被诱导，从而降低妊娠期AEDs的血清浓度，同时降低未结合和总的AEDs的血清浓度。对通过葡萄糖醛酸化代谢的AEDs，如拉莫三嗪、奥卡西平和丙戊酸，酶诱导作用为。
(4)排泄：妊娠期间肾脏血流和肾小球滤过率增加，这种现象受孕后不久即开始，持续至第2、3个月，妊娠末期下降。肾脏清除的增加可能对主要通过肾脏分泌的AEDs产生影响，使其血清浓度降低，如加巴喷丁、左乙拉西坦、普瑞巴林。
2.妊娠期间AEDs血浓度监测：根据循证医学证据，美国神经病学会和美国癫痫学会认为，对服用拉莫三嗪、卡马西平和苯妥英的WWE，妊娠期间应进行血药浓度监测；对服用左乙拉西坦和奥卡西平者，妊娠期间可考虑进行监测；尽管证据不足，但并不能拒绝监测苯巴比妥、丙戊酸、扑痫酮或乙唬胺的血浓度。
四、宫内暴露AEDs的致畸作用及对学龄前儿童认知功能的影响
近期，Vajda等对AEDs致畸作用进行了系统研究，发现拉莫三嗪单药暴露对胎儿的致畸率为4.6％，左乙拉西坦和妥泰的致畸率均为2.4％，与妊娠前3个月无AEDs暴露WWE所生儿童的致畸率(3.3％)没有明显区别。相比而言，传统AEDs丙戊酸的致畸率为13.8％，远高于未暴露组；传统AEDs卡马西平的致畸率为5.5％，与未暴露组差异无统计学意义。另外，AEDs如卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、丙戊酸和妥泰的致畸作用具有剂量-依赖性特征。妥泰与其他AEDs联合使用时致畸率高达14.1％。
既往研究发现，宫内暴露AEDs后胎儿的畸形发生率比普通人群高2-3倍，其中严重的先天性畸形(是指威胁生命或需要外科治疗的发育异常)为3.1％-9.0％，1处轻微异常为37％，2处轻微异常为11％。多种AEDs治疗的致畸风险为8.6％，高于单药治疗的4.5％。
总之，WWE选择AEDs的原则是要兼顾低致畸性和良好的癫痫控制率。对孕龄期女性，优先选择左乙拉西坦，其次为卡马西平。虽然拉莫三嗪致畸性较低，但其癫痫发作的危险性较高，妊娠期服用需要监测其血浓度，并适时调整其剂量。奥卡西平与拉莫三嗪相似，但缺乏对胎儿及儿童认知功能影响的资料。
